Dünyada hemofili tedavisinde baş döndürücü değişiklikler oluyor. Amerika’da ve Avrupa ülkelerinde son 2 yılıdır çıkan yeni deri alı uygulama ilacı Profilaksi uygulasında hızla yerini alıyor. 2017 yılında İnhibitörlü hastalarda başlayan kullanım 2018’den itibaren inhibitörü olmayan Hemofili-A (HA) hastalarına kadar uzandı. 2019 yılının ortasında olduğumuz şu sıcak ve yağmurlu Haziran günlerinde Batı ülkelerindeki deneyimli hemofili merkezlerinde inhibitörlü HA hastalarının % 80’inin Emicizumab (Hemlibra, Roche) adlı derialtı ilaçla koruma tedavisine alınırken, inhibitörü olmayan HA’larda bu oranın % 50’ye ulaştığını görüyoruz. Bu arada haftada 1 veya 15 günde 1 veya ayda 1 uygulama şansı olan bu ilaç dışında 2 farklı derialtı ilacı ile ilgili araştırma projeleri hızla devam ediyor.
İzmir’de Ege Üniversitesi Çocuk hastanesi Ege Hemofili Merkezi olarak yıllardır bu çalışmaların da içinde yer alıyoruz. Tıpkı Diyabet hastaları gibi İnsülin kalemi kullanarak günde 1 kez derialtından uygulanan Concizumab (Novo Nordisk) adlı ürün de kanamaları önlemek de oldukça etkili görünüyor. Ayrıca ayda 1 derialtı enjeksiyonu olarak kullanılan diğer bir seçenek olan Fitusuran (Sanofi) Türkiyede de bu aşamada Faz-3 araştırma projesindeki hemofili hastalarında başarıyla kullanılmaya devam ediyor. Son 2 örnek yani Concizumab ve Fitusuran bu sefer Hemofili-B hastalarında büyük heyecan yarattı. Çünkü bildiğiniz gibi halen 2 yıldır batı ülkelerinde piyasada olan Emicuzumab adlı ilaç sadece HA hastalarında etkili oluyor. HB hastalarında etki yapmıyor. Bu nedenle ülkemizde de birkaç HB hastasının diğer derialtı uygulanan ürünleri başarıyla kullanması bizi de heyecanlandırdı. Çünkü artık anlaşılıyor ki; yakın gelecekte hem HA hem HB hastaları inhibitörlü olsun veya olmasın herkeste başarıyla ve kolayca kullanılabilecek gibi görünüyor
ÜLKEMİZDE DURUM:
Halen derialtı uygulanan 3 farklı ilaç da ülkemizde araştırma projelerine giren HA veya HB hastaları tarafından kullanılma imkanı buluyor. Ülkemizde İzmir, İstanbul, Adana, Ankara, Edirne, Antalya’daki üniversite hastanelerinde bir çok hastamız deneyimli hematologlar tarafından takip edilerek söz konusu ilaçları daha piyasaya çıkmadan kullanma imkanı buluyor. Ancak bu ilaçlar ne zaman reçete edilebilecek? Yani diğer hemofili A ve B hastaları bu modern ve kullanması kolay ilaçları kullanma imkanını ne zaman bulacaklar?
Öncelikle 2 yıldır Sağlık Bakanlığımızda ruhsat başvurusu olan Emicizumab (Hemlibra) adlı ilacı ele alalım. Bu ilaç zaten Amerika ve Avrupa ülkelerinde onaylanmış durumda olduğu için Türkiye’deki hemofili hastalarının ilk kez tanışacakları derialtı ilaç olacağı kuşkusuz. Ülkemizdeki regülasyonlara göre Sağlık bakanlığımızın deneyimli komisyonları bu konudaki başvuruları dikkatle inceliyorlar. Hatta deneyimli bir ekip tüm ruhsat başvurusu olan ilaçları yurt dışındaki imal edildiği ülkeye gidip fabrikasında bile denetliyor. Sonuç olarak ilgili ilacın Sağlık bakanlığından 2019 sonbaharında onay almasını bekliyoruz. Ancak değerli hemofili hastalarının bu ilaca kavuşmaları için bu ürünü SGK’nın da geri ödeme listesine alması gerekiyor. Gerçekten de ülkemizde bakanlık tarafından onaylı olduğu halde geri ödemesi olmayan yüzlerce ilaç olduğunu biliyoruz.
SGK geri ödeme sisteminin bugüne kadar Hemofili hastalarının yanında olduğunu ve onları genelde mağdur etmediğini biliyoruz. Halen ülkemiz dünyada 5.000 den fazla hemofili hastasının ilaçlarının geri ödemesinin yapıldığı 10 ülkeden biridir. Avrupa Birliği üyesi olduğu halde bazı ülkelerde (Bulgaristan, Romanya vb) bile faktör kullanımı kısıtlı iken uzun yıllardır hem çocuk hem erişkin ağır hemofili hastalarımız Profilaksi yani koruma prgramlarından yararlanmaktadır. İsveç’te her hemofili hastası reçete başına para öderken ülkemizdeki hemofili hastaları hiçbir ek ücret ödemeden hem yataklı hem ayaktan kullandığı hemofili ilaçlarından ek ücret ödemeden yararlanmaktadır. Uzun lafın kısası SGK Hemofili hastalarını ve onların pahalı ilaçlarını iyi tanımakta ve makul oranda geri ödemesini yapmaktadır. Ancak yeni piyasaya çıkacak olan ilacın bir innovasyon ürünü olduğunu ve yurt dışında da oldukça pahalı olarak satıldığını biliyoruz. Bir karşılaştırma yapmamız gerekirse 10 yaşındaki ağır bir HA hastası çocuğumuz halen haftada 2 veya 3 gün damar yoluyla 500-1000 IU Faktör 8 ilacı kullanmak zorunda iken yeni ilaçtan 15 günde 1 derialtı uygulama ile aynı sonucu alabilecektir. Bu ayda toplam 12 damar yolu ilacının yerine 1 veya 2 derialtı kullanımı anlamına gelmektedir. Bu nedenle yeni çıkacak ilacın kutu başına en az 6 kat daha pahalı olacağı tahmin edilebilir. SGK’nın ilgili komisyonları aracılığı ile bu ilacı ülkemize getirecek ilaç firması ile en uygun değerlendirmelerinin yapılarak bu ilacı en azından 2019 yılı sonuna kadar değerli hemofili hastalarımızın ve ailelerinin hizmetine sunacağını sanıyoruz.
Diğer 2 deri altı ilacı henüz Faz-3 araştırma sürecinde oldukları için ülkemizde piyasaya çıkmaları için en az 2-3 yıllık bir süreye ihtiyacı olduğunu ifade edebiliriz. Zaten diğer derialtı ilaçların Amerika ve Avrupa’daki onaylarının da en erken 2020 yılından önce olamayacağı görülmektedir.
DERİALTI KULLANILACAK İLAÇ EMİCİZUMAB HANGİ HASTALARIMIZ TARAFINDAN KULLANILACAK ?
Yukarıda vurguladığımız gibi sadece HA hastalarında (inhibitör olsa da olmasa da) kullanılacak olup HB ve diğer faktör eksikliklerinde yeri olmayacaktır.
Ancak Sağlık bakanlığı onayı sonrası SGK geri ödeme listesine girmesi hayati önem taşımaktadır. Hemofili hastaları ve ailelerinin çok iyi bildiği “SUT” kısaltmasını hatırlatmak isteriz. Sağlık Uygulama Talimatı (SUT) geri ödemesi SGK tarafından yapılan ilacın hangi hasta gruplarında hangi oranda ve hangi sürede kullanılacağını tanımlar. Sağlık Bakanlığı tüm HA hastaları için onay verse bile SUT talimatında bazı sınırlamalar olabilir.
Bu konuda en azından bazı kritik hasta gruplarında hiç sınırlama yapılmamasının yararlı olacağını düşünüyoruz. Örneğin;
1- İnhibitörlü HA hastalarının çocuk olsun veya erişkin olsun tamamında (HR ve LR inhibitörlü HA hastaları)
2- İlk 50 gün Faktör 8 uygulamasını inhibitör gelişmeden tamamlamış olan yeni tanı ağır HA hastası bebek ve çocuklarda (ilk 5 yaş)
3- Damar yolu sorunu olan 18 yaş altı tüm ağır HA hastası çocuklarda rahatlıkla kullanılabileceğini umuyoruz. Ama son kararı SGK verecektir.
Umarız ki bu ilacı sadece Hematologlar reçete edecektir.
Bu arada hayat boyu süren ciddi bir hastalık olarak damar yolu sorunları aşikar olmasa da erişkin HA hastalarında veya orta-ağır HA hastalarında da (sık kanadıkları ve korumaya alınmalarının zorunlu olması durumunda) bu ilaca izin verilmesi söz konusu hastalarımıza önemli katkı olacaktır.
DERİ ALTI İLAÇ SADECE KORUMADA MI ETKİLİ YOKSA KANAMA OLDUĞU SIRADA DURDURMA ŞANSI VAR MI?
Ağır HA hastalarının temel tedavisi kanamaları önlemek ve eklem sakatlıkları ile hayati kanamaları engellemektir. Bu yönden bakılırsa yeni derialtı ilaçların başarılı bir koruma ilacı oldukları söylenebilir. Ancak yeni kanama olduğu zaman örneğin hastamız bir tarafını kestiği veya düşüp de ekleminde kanama olduğu zaman etkisiz kalmakta ve yine faktör kullanımı gerekli olmaktadır. Örneğin 3 aydır düzenli derialtı ilacını haftada 1 kez kullanan bir hasta futbol oynarken ciddi bir şekilde düşüp dizini incittiği zaman 1000 veya 2000 IU faktör 8 ilacından uygulaması gerekli olacaktır.
Ayrıca hemofili hastamız bir operasyona girmesi gerektiğinde ek doz faktör 8 alması gerekecektir. Bununla birlikte diş çekimi gibi bazı işlemler öncesi faktör 8 uygulanması gerekmez iken eklem içi izotop uygulaması veya sünnet operasyonu gibi durumlarda hastanın operasyon öncesi faktör 8 düzeyinin % 50-80 civarına getirilmesi gerektiği için hastanede ek faktör 8 uygulaması kesin gerekecektir.
Bir başka sorun ise laboratuvar olarak APTZ ve Faktör 8 ile İnhibitör Testi uygulamalarının sağlıklı olarak yapılması için Hemofili hastası takip eden ve derialtı ilaç kullanan merkezlerimizin “Kromojenik FVIII laboratuvar kiti” adındaki ek malzemeyi temin etmeleri zorunlu olacaktır. Bu nedenle derialtı ilaç kullanacak hastaların mutlaka bu imkanı olan merkezlerde takip ve tedavi olmasının önemi ortaya çıkmaktadır.
FAKTÖR TEDAVİSİNİN GELECEĞİ NE OLACAK?
Hemofilide eksik olan protein Faktör 8 veya 9 olduğuna göre Faktör 8 veya Faktör 9’un temel tedavi olması gerçeği devam edecektir. Ancak kolay kullanım ve etkin olmaları nedeniyle gelecek 3-5 yıl sonra ülkemizdeki hemofili hastalarının en az yarısının derialtı ilaç kullanacağını tahmin ediyoruz. Kanamalar sırasında mutlaka gerektiği için ayrıca operasyonlar sırasında ve sonrasında zorunlu olduğu için faktör 8 bizim için dost olmaya devam edecek ancak ilerleyen yıllarda kullanım oranı giderek azalacaktır.
UZUN ETKİLİ FAKTÖRLER TÜRKİYE’YE HALA ULAŞMADI MI?
Maalesef Batı ülkelerinde 4 yıldır kullanılmasına karşın uzun etkili Faktör 8 ve Uzun etkili Faktör 9 ülkemizde hala mevcut değildir. Buna karşın bu ilaçları ülkemizde Klinik ilaç araştırmaları çerçevesinde kullanan 50 civarında hemofili A ve B hastası mevcuttur. Hemofili-A hastalarındaki başarısı daha sınırlı olsa da koruma amacıyla haftada 1 veya 2 gün damar yoluyla kullanma şansı vardır. Eğer kullanım sıklığı haftada 2-3 gibi tutulursa bazal Faktör seviyelerinin % 5-10 gibi daha yüksek seviyede tutulması imkanı yaratabilir. Ülkemizde 2020 yılı başında piyasaya çıkması beklenmektedir.
Uzun etkili Faktör 9 ilaçları ise çok daha fazla etkili ve başarılıdır. Yarı ömürleri yaklaşık 5 kat arttırıldığı için HB hastalarında 10-15 günde 1 damar yoluyla kullanma imkanı yaratır. Ülkemizde 2020 veya 2021 yılında piyasaya çıkması tahmin edilmektedir.
GEN TEDAVİSİ HANGİ AŞAMADA?
Hemofili hastalığı genetik bir hastalık olup problemin nerede olduğu tam olarak bilinmektedir. Bu nedenle HA hastaları için Faktör 8, HB hastaları için Faktör 9 kullanıyoruz. Sorun bu proteinlerin mutlaka damar yolundan haftada 2-3 kez verilmesinin tam bir koruma için gerekli olmasıdır. Hayat boyu süren bir hastalıkta uzun yıllar damar yolu kullanımı kolay değildir.
Gen tedavisi ve Hemofili ile 20 yıl aşkın bir bilgi birikimi oluştu. Yıllarca süren laboratuvar çalışmaları ve daha sonra sabırla yapılan hayvan deneyleri tamamlanarak insanlar üzerinde denenmeye başlandı. 2019 yılına ulaştığımız bu günlerde artık Faz-3 klinik çalışmalarının sonuçlarını görmeye başladık. Hem hemofili-A için hem hemofili-B için ülkemizde de faz-3 çalışmalarının 2020 yılı içinde başlayacağını umuyoruz. Gen tedavisi uygulaması bu aşamada Adevovirus adlı zayıflatılmış ve insanda hastalık yapma özelliği olmayan bazı virusların sağlıklı faktör 8 veya 9 genini hemofili hastasının sağlıklı olan karaciğerine ulaştırılması prensibine dayanıyor. Ümid edilen tek bir gen ürünü uygulaması sonrası hastanın karaciğerinden sağlıklı faktör proteini salgılanması ve hastamızın dışardan damar yoluyla faktör ilacı veya deri altı ilacına bağımlı bir tedaviden hayat boyu kurtulması olmaktadır.
Hem HA hem de HB hastalarında gen tedavisiyle yapılan tek doz vektör infüzyonu uygulaması sonrası Faktör düzeylerinin % 50’lerin üzerinde seyrettiği 2. yıla giren hastalarda bile % 30’un altına inmediği görülmektedir. Bu durum pratik olarak hemofili hastasının iyileştiği anlamına gelebilir. Ancak bu iyileşme süresinin kaç yıl süreceği henüz tam bilinememektedir. Yeni tekniklere göre yapılan gen tedavilerinde en az 8-10 yıla kadar sürmesi ön görülmektedir.
Gen tedavisi için faz-3 çalışmaların başarıyla sürmesi sonrası FDA’den onay için başvuru aşamasına ulaşılmıştır. Bu şu anlama geliyor. HA hastaları için Amerlka’da gen tedavisi 2020 yılında onaylı bir tedavi şekli olacaktır. 2020’de de HB için gen tedavisinin onay alması beklenmektedir. Bizi ilgilendiren çok daha önemli bir gerçek ise söz konusu tedavinin maliyetidir. HA’da Gen tedavisinin en düşük bedelinin tam 1 milyon dolar olacağı yani TL olarak 7 milyon TL (eski tanımla 7 Trilyon TL) olması muhtemeldir. Bu şu anlama geliyor: Bugüne kadar Amerika’da ve Avrupa’da ruhsat alan hemofili ilaçları 2-3 yıllık gecikme ile de olsa ülkemize gelip onay laması sonrasında hastalarımız tarafından kullanılabiliyordu. Gen tedavisinin bu fiyatlarla onay alsa bile SGK tarafından geri ödenmesi tarafımızca mümkün görülmemektedir.
İşit özeti şudur: Hemofilide Gen tedavisi 2020 ve 2021 yıllarında yurt dışında onaylı bir tedavi de olsa bizim hastalarımıza geri ödeme sistemi içinde uzun yıllar boyunca uygulanması pratikte mümkün olmayacaktır. Ancak klinik çalışmalar yönünden gen tedavisi araştırmalarına katılma imkanı yakalayan hastalarda farklı bir ayrıcalık olabilir. Ülkemizde 2020 ve 2021 yılında başlaması beklenen Faz-3 Gen tedavisi çalışmalarına İzmir, İstanbul, Ankara, Adana ve Antalya gibi bu konuda oldukça deneyimli olan Hemofili Merkezlerinde bu imkanın ortaya çıkması mümkün olacaktır. Ancak her tedavi gibi yan etkilerin olabileceği unutulmamalı ve klinik çalışmaya davet eden deneyimli hocalarımızlan etkinlik ve güvenlilik açısından aileler ve hastalar çok ayrıntılı bilgi almalıdır. Evet, gen tedavisiyle tek bir enjeksiyonla tam iyileşme ve faktörden ve diğer ilaçlardan kurtulma şansı var gibi görünmektedir. Ama, henüz FDA onayı olmadığı için gen tedavisi sırasında gelişebilecek yan etkiler de hastalar ve yakınları tarafından dikkate alınmalıdır.
Bu arada günümüzde gen tedavisine sadece 18 yaş üstü ve Faktör seviyesi düşük olan ağır hemofili hastalarının alındığını ve karaciğer fonksiyon testlerinin mutlaka normal olması gerektiğini hatırlatalım. Çocuklar için gen tedavisi henüz çok yakın değildir. Önce erişkinler için onay alacaktır. Çocuklara sıra daha sonra gelecektir.
Prof. Dr. Kaan Kavaklı
Hemofili Federasyonu Genel Başkanı, Ege Hemofili Merkezi Direktörü ve Ege Üniversitesi Öğretim Üyesi, İZMİR
E-posta: kaan.kavakli61@gmail.com
Sorularınız ve katkılarınız için lütfen yukarıdaki e-posta adresini kullanınız. Lütfen telefonla bilgi almak için ısrar etmeyiniz.